Auteur d'une solide saison, il est appelé en F1 par l'écurie Jordan à partir du Grand Prix d'Espagne 1991 pour terminer la saison de F1 aux cotés de Andrea de Cesaris. Sa saison 1993 s'achève prématurement par un terrible accident dans le Raidillon de l'Eau Rouge à Spa-Francorchamps. Relevé avec les jambes brisées, Zanardi n'effectue son retour à la F1 qu'au GP d'Espagne de l'année suivante suite à l'accident du portugais Pedro Lamy qui l'avait justement remplacé chez Lotus fin 1993.

Des contacts aux Etats-Unis aboutissent sur un essai fructueux avec le Chip Ganassi Racing, l'une des grosses écuries du championnat CART. Les plus belles années de la carrière de Zanardi peuvent alors débuter.

Après une période d'adpatation bien logique, Zanardi commence à prendre ses marques et termine la saison en trombe, avec trois victoires, dont une qui marquera durablement les esprits, sur le suberbe tracé naturel de Laguna Seca en Californie, où il réalise dans le dernier tour un dépassement d'anthologie sur le leader Bryan Herta. Elu meilleur débutant de l'année et vice-champion de la série, Zanardi ne laisse aucune chance à ses adversaires lors des deux saisons suivantes, qu'il domine outrageusement. Diablement rapide, capable de remontées extraordinaires (il gagne à Long Beach en 1998 après avoir été pointé à un tour du leader) au coeur du peloton dans un style qui enthousiasme le public, Zanardi devient une véritable star aux Etats-Unis. Le CART est alors à son apogée et il en est le plus brillant représentant. En 3 ans, il conquiert 15 victoires et 10 pole positions en 50 courses.

En 2001, sur l'ovale du Lausitzringen Allemagne, Zanardi est en lutte pour la victoire lorsqu'il perd bêtement le contrôle de sa monoplace à la sortie des stands. En travers au beau milieu de la piste, il est alors heurté de plein fouet par le jeune québécois Alex Tagliani, lancé à pleine vitesse sur l'ovale (plus de 300km/h). Le choc est d'une violence inouie pour Zanardi, évacué par hélicoptère dans le coma et les jambes broyées. De multiples opérations ne permettront pas aux médecins du Krankenhaus Berlin-Marzahn de sauver ses jambes, amputées au dessus des genoux.

Alex gagnera pour l'éternité le respect de ses pairs ce jour de 2003 où il effectua sur l'Eurospeedway dans SA Reynard-Honda du Mo Nunn Racing, aménagée à son handicap, les 13 tours qui lui manqua lors de sa course du Lausitzring en 2001. Son meilleur tour chronométré lui aurait permit de partir en 5ème positon sur la grille de la course Champ Car disputée ce même week-end !
Pour le courageux Zanardi, ce n'est pourtant pas la fin de sa carrière au plus haut niveau. Depuis 2003, il dispute en effet le championnat ETCC (European Touring Car Championship) au volant d'une BMW officielle spécialement équipée.
En 2005, il a remporté la deuxième course du meeting d'Oschersleben du championnat WTCC, ce qu'il fait de lui le premier pilote amputé à avoir remporté une course de championnat du monde. Il réitère cette exploit en 2006 en remportant une manche à Istanbul.
Lors de la Formula BMW World Final 2006, il prendra même le volant d'une ... Formule 1. Le team BMW Sauber lui prépara pour cette occasion une Sauber C24 B/BMW avec toutes les commandes au volant. Alex parviendra à effectuer des temps à peine une seconde plus lent que le jeune Sebastian Vettel, pilote d'essai de l'écurie.

Même si sa carrière en Formule 1 ne fut pas flamboyante, Alessandro Zanardi restera de part son palmarès mais surtout par son courage et sa volonté un des grands pilotes de l'histoire des sports mécaniques.